La inmunotoxicidad inducida por micotoxinas es el término aplicado cuando los efectos adversos de estas toxinas alteran tanto el sistema inmune local como sistémico. En producción animal, las micotoxinas pueden provocar la supresión o estimulación del sistema inmune; sin embargo, sus mecanismos de acción no están completamente dilucidados. Dentro de las micotoxinas, hay seis que se encuentran mayormente investigadas y controladas bajo la legislación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA), las cuáles son: aflatoxina B1 (AFB1), deoxinivalenol (DON), ocratoxina A (OTA), toxina T-2, fumonisina B1 (FB1) y zearalenona (ZEA) (Sun et.al, 2022).
La aflatoxina B1, es un metabolito derivado del Aspergillus flavus, que tiene como órganos diana, el hígado y los riñones. Su acción en los animales es nefrotóxica, hepatotóxica e inmunotóxica (Dhakal, Hashmi, & Sbar , 2020). El deoxinivalenol y la toxina T-2, en cambio son procedentes del género Fusarium.
El DON ejerce una acción tóxica primaria en el intestino y también afecta al sistema inmune. Por su parte, la toxina T-2 deteriora el músculo cardíaco, los nervios y el sistema inmunitario (Sun, Huang, Long, Yang, & Zhang, 2022). En cuanto a la ocratoxina A, se deriva del género Aspergillus y Penicillium, siendo su órgano diana el riñón. En nutrición animal, es una toxina que genera daños a nivel inmune, hepático y renal (Tao, et al., 2018). En cambio, la fumonisina B1 es un metabolito carcinogénico, neurotóxico y nefrotóxico procedente de los hongos del género Fusarium. Por último, la zearalenona es una toxina estrogénica derivada de Fusarium, que afecta el sistema reproductivo e inmunitario (Sun et.al, 2022). En resumen, estas seis toxinas afectan la integridad del sistema inmune y, dado a la complejidad inmunológica de cada organismo, no existe un solo parámetro que determine la inmunotoxicidad inducida por micotoxinas.
Las micotoxinas pueden suprimir o estimular el sistema inmunitario dependiendo de múltiples factores, tales como: dosis y tiempo de exposición a la toxina, vía de administración y presencia o ausencia de estimulantes inmunológicos (Sun et.al, 2022). De acuerdo con la dosis de micotoxina a la que están expuestos los animales, los bajos niveles de exposición pueden inducir la respuesta inflamatoria del organismo animal; por el contrario, una dosis elevada ocasiona inmunosupresión (Abbès et.al, 2016). De la misma manera, se observa que los largos períodos de exposición a la toxina pueden ocasionar inmunosupresión, a diferencia de cortos estadios de tiempo. Adicionalmente, la presencia o ausencia de estimulantes inmunológicos (lipopolisacáridos, fitohemaglutinina, concanavalina A, otros) cambia el accionar de las micotoxinas en el sistema inmune, de manera que son agentes inmunosupresores cuando los agentes estimulantes están presentes, y son agentes inmunoestimulantes cuando estos están ausentes (Sun et.al, 2022).
Otros factores, aunque no menos importantes son la especie, el sexo y la edad. Acorde con la especie, el cerdo es el animal más afectado por la exposición a las micotoxinas, seguido por el ser humano, las aves, los roedores, los organismos marinos y finalmente los rumiantes, que son los menos susceptibles. Según el sexo, se ha descrito que en animales hembras hay una mayor susceptibilidad por micotoxinas como el DON o FB1 que en animales machos. Por otra parte, la edad de los animales también es un factor relevante, dado que los animales jóvenes tienen mayor sensibilidad a las micotoxinas que los animales viejos. Todas estas circunstancias, anteriormente mencionadas, se asocian con las variables propias de cada individuo y, por lo tanto, la inmunotoxicidad inducida por micotoxinas no depende completamente de la dosis de exposición, tiempo o presentación de estimulantes inmunológicos (Sun et.al, 2022).
Inmunosupresión inducida por micotoxinas
La toxicidad de las micotoxinas en el sistema inmunitario está sujeta a mecanismos como el estrés oxidativo, apoptosis, autofagia de células inmune (macrófagos, linfocitos, neutrófilos y células T), vías de señalización inmunitaria y otras rutas de comunicación celular (Sun et.al, 2022). A continuación, se detallarán los mecanismos de inmunosupresión utilizados por las diferentes micotoxinas.
La aflatoxina B1 tiene un mecanismo de inmunosupresión que consta de estrés oxidativo, apoptosis y de interferencia con las señales relacionadas al sistema inmunitario. Para inducir el estrés oxidativo, AFB1 aumenta las especies reactivas de oxígeno (ROS) y la oxidación de biomoléculas (Mary et.al, 2012). Ligado al estrés oxidativo yace la apoptosis o muerte celular programada. La apoptosis necesita de un gran grupo de maquinaria molecular para ser llevada a cabo, y se conoce que AFB1 es capaz de estimular a la caspasa dependiente de ROS, mediando la apoptosis celular (Kumar & Chul, 2020). En la vía de señalización celular, AFB1 puede inhibir la proliferación linfocítica y la producción de IL-2. Además, promueve la secreción de IL-10, permitiendo el cambio fenotípico de los macrófagos alveolares, de su forma M1 (inmunoestimulante) a M2 (inmunosupresora). Aunque el mecanismo de inmunosupresión de la aflatoxina B1 se comprende, faltan por estudiar otras rutas de supresión del sistema inmune (Sun et.al, 2022).
En el caso del deoxinivalenol, es un agente inmunosupresor que ejerce su acción a través de varias rutas. Se ha comprobado que deprime el sistema inmune por medio de la vía mitocondrial mediada por ROS e incluso puede activar la apoptosis de linfocitos T, deteriorando su función inmunitaria. DON también posee mecanismos que activan la autofagia y puede inhibir directamente los mediadores inflamatorios, interfiriendo con la respuesta inmunitaria (Sun et.al, 2022).
La acción inmunosupresora de otras micotoxinas es un tema de igual relevancia. Por ejemplo, la ocratoxina A se relaciona íntimamente con la autofagia, pues inhibe la vía de regulación de este mecanismo celular (Hwan, Kim, Kim, & Moon, 2015). La toxina T-2, por su parte es similar al DON. T-2 es capaz de estimular la apoptosis de las células esplénicas y reducir la cantidad de células T CD4+ y CD8+. Además, la toxina T-2 disminuye el nivel de citoquinas inflamatorias (IL-6, IL-10 y IL-1β) al ocasionar estrés sobre el retículo endoplasmático, y a su vez, decrece la producción de mediadores inflamatorios como IL-1β, TNF-α, y NO (Sun et.al, 2022). Finalmente, el mecanismo inmunotóxico de la fumonisina B1 se basa en el estrés oxidativo, mientras que de la zearalenona existen pocos estudios; no obstante, se considera que logra estimular la vía de apoptosis de linfocitos T (Marin, et al., 2011).
En producción animal, todos estos mecanismos de inmunosupresión descritos conducen a que la respuesta inmunitaria del organismo ante patógenos sea débil; por lo tanto, el animal queda expuesto a las diferentes enfermedades que en muchas ocasiones no se evidencian con signología clínica sino con el deterioro de los parámetros de producción.
La estimulación del sistema inmune por micotoxinas abarca el uso de vías de señalización inmunitaria y de comunicación celular. La aflatoxina B1, la ocratoxina A, el deoxinivalenol y la toxina T-2 son las micotoxinas reportadas con mecanismos de estimulación inmunitaria (Sun et.al, 2022).
La aflatoxina B1 estimula la respuesta inflamatoria y el daño hepático, activando la ruta de regulación NF-κB. Es una toxina capaz de incrementar el número de citoquinas pro-inflamatorias, incluidas la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, que son mediadas por la activación de la ruta NF-κB. Del mismo modo, la aflatoxina B1 usa el mecanismo de estrés oxidativo para ocasionar una respuesta inflamatoria (Sun et.al, 2022).
De manera similar a AFB1, la ocratoxina A incrementa las citoquinas proinflamatorias a través de la activación de la ruta NF-κB (Hou, et al., 2018). Además, produce la inflamación intestinal y activa la respuesta de las células T. Por su parte, el deoxinivalenol, tiene un efecto mayor sobre las células inmunitarias a diferencia de otros tipos de células. Entre las acciones de DON a nivel inmune están: activar la respuesta de células T (incrementando el calcio intracelular), promover genes proinflamatorios (IL-6, IL-1β, and TNF-α) y potenciar la expresión de COX-2 y otras rutas de inflamación (Sun et.al, 2022).
Finalmente, el mecanismo de estimulación inmunitaria de la toxina T-2 es la activación de rutas que conduzcan a la apoptosis y potencien las señales inflamatorias. Al igual que en varias micotoxinas, T2 puede inducir inflamación y daño por medio del estrés oxidativo, lo que incrementa las citoquinas inflamatorias y potencia el proceso de inflamación (Wu, et al., 2017).
Una vez descrito el efecto estimulante de las micotoxinas sobre el sistema inmune, se resalta que es un proceso bastante complejo donde confluyen mediadores inflamatorios y vías de señalización molecular, que permiten la activación y proliferación de las células inmunitarias que efectúan la respuesta inmune. No obstante, varios factores determinan o intervienen en su desarrollo, actuando de manera diferente en cada organismo animal.
A continuación, se describirá el efecto de las micotoxinas sobre el sistema inmune de los animales.
Cerdos
En los porcinos, la susceptibilidad a las micotoxinas se refleja en los hallazgos patológicos y de bajo rendimiento productivo. La afección de las micotoxinas al sistema inmune de los cerdos es un tema que varía de acuerdo con la toxina y las condiciones presentadas en el momento de exposición.
En cerdos, se ha observado que las aflatoxinas son capaces de desregular la presentación de antígenos mediada por células dendríticas, cuando son expuestos a bajas concentraciones; además, estas toxinas pueden comprometer la síntesis de citoquinas proinflamatorias. En lechones en desarrollo, existe gran susceptibilidad por la aflatoxina B1, dado a que reduce la respuesta linfoproliferativa global. Estudios mencionan que cuando las cerdas se exponen a este tipo de micotoxinas, los macrófagos y neutrófilos de los lechones también pierden ciertas capacidades funcionales (Pierron, Alassane, & Oswald, 2016).
Los tricotecenos como el DON y la toxina T-2 pueden regular tanto para arriba como para abajo las funciones inmunitarias (Pierron, Alassane, & Oswald, 2016). La literatura asevera que el deoxinivalenol suprime el sistema inmunitario cuando se encuentra a elevadas concentraciones; y por el contrario, estimula el sistema inmune a bajas concentraciones (Muratori & Woo, 2021). De acuerdo con lo anterior, un estudio realizado en cerdos demostró que el consumo crónico de DON en dietas contaminadas, incrementa la expresión de citoquinas inflamatorias y genera una mayor cantidad de anticuerpos IgA e IgG (Pestka et.al, 2004). Acerca de la toxina T-2, en cerdos puede generar leucopenia y el descenso del número de células de los órganos linfoides. Al mismo tiempo, la exposición prolongada a bajas dosis de toxina T-2 influye sobre los linfocitos T de memoria, generando un efecto adverso sobre la respuesta humoral mediada por linfocitos B y provocando una respuesta inmune secundaria deficiente (Adhikari, et al., 2017).
Otras toxinas con gran inferencia sobre el sistema inmune son las fumonisinas y en menor grado la ocratoxina A. En los cerdos, la fumonisina B1 modifica el equilibrio de las citoquinas Th1 y Th2, alterando la respuesta humoral. Asimismo, la exposición a FB1 reduce significativamente la cantidad de células viables por el proceso de apoptosis o muerte celular (Zhu & Wang, 2022). Varios estudios reportan que la fumonisina B1 altera la maduración de las células presentadoras de antígeno, al momento de reducir la expresión de IL-12 p40 a nivel intestinal y disminuir la expresión positiva del complejo principal de histompatibilidad de clase II, lo que reduce la estimulación de las células T (Pierron, Alassane, & Oswald, 2016). Por su parte, la ocratoxina A en cerdos, tiene un impacto sobre la expresión de las citoquinas y no tanto sobre las concentraciones de inmunoglobulinas totales y específicas (Pierron, Alassane, & Oswald, 2016).
En cuanto a la zearalenona, es mejor conocida por su efecto tóxico en la fertilidad que en la inmunidad, además de que la información es escasa (Zakil et.al, 2012). Sin embargo, un estudio comprobó que la respuesta inmune porcina es inadecuada al momento de exponerse a la zearalenona y sus derivados, destacando que la toxina disminuye la viabilidad de células inmune, la formación de anticuerpos y la producción de citoquinas (Marín et.al, 2011).
Conforme a lo visto anteriormente, el sistema inmune del cerdo cambia su respuesta a la toxicidad dependiendo del tipo de micotoxina, dosis de toxina y diferentes factores anexados; con ello, la variedad de resultados difiere entre el efecto estimulante o inmunosupresor de la micotoxina. Se puede deducir que, para ambos resultados de inmunidad, los componentes que siempre se ven alterados son las células inmunitarias, vías de señalización celular y mediadores inflamatorios (Cimbalo et.al, 2020).
Aves
A pesar de estudiarse la aflatoxicosis por más de 50 años, aún no se comprenden bien sus mecanismos de inmunosupresión. Se conoce que, en las etapas iniciales de exposición de las aves a esta toxina, aumenta notoriamente la respuesta inmunitaria humoral. No obstante, la inmunidad humoral desciende de acuerdo con el período de exposición. Se presume que las aflatoxinas, sobre todo la B1, agotan el número de células linfoides presentes en el timo, bazo y bolsa de Fabricio. Con ello, se inhibe la síntesis de anticuerpos por parte de los linfocitos, dando lugar al descenso inmunitario, anteriormente mencionado (Yunus, Razzazi, & Bohm, 2011).
El DON es caracterizado por inhibir la biosíntesis de proteínas, ARN y ADN, sin mencionar su efecto alterando las membranas celulares. Los tejidos con gran recambio de proteínas son los más afectados por la exposición a DON, y entre estos tejidos se encuentra el inmunitario. La inmunotoxicidad por DON en aves de corral, es una información, aun bastante limitada. En los pollos, el DON junto con otros tricotecenos logran estimular o deteriorar la inmunidad humoral (Awad, Ghareeb, Bohm, & Zentek, 2013). Para el conocimiento del efecto del DON sobre la inmunidad humoral, suele ser bastante útil el uso de los títulos de anticuerpos séricos contra las vacunas virales comunes, de modo que se ha identificado que el DON suprime la respuesta post vacunal para virus como el de la bronquitis infecciosa (IBV) o de la enfermedad de Newcastle (NDV) (Ghareeb, Awad, & Bohm, 2012). Recientes estudios mencionan que el DON puede tener un efecto en la reducción de IgA y en el peso del bazo. Otras investigaciones realizadas en pollos concluyeron que la exposición al DON da un aumento en la respuesta de anticuerpos, aunque la respuesta inmunitaria cambia según la concentración de micotoxinas y la manifestación de otras variables (Hwan, Kim, Kim, & Moon, 2015). Adicionalmente, en gallinas ponedoras se ha descrito, que el DON reducen el número total de glóbulos blancos y linfocitos (Awad, Ghareeb, Bohm, & Zentek, 2013).
Sobre la toxina T-2, en aves origina una menor respuesta inmune dado que reduce la cantidad de células linfoides ubicadas en medula ósea, timo y bazo, lo que permite a agentes patógenos volverse más resistentes durante las infecciones. Con el descenso celular, varios órganos linfoides pierden su tamaño original, incluyendo la bolsa de Fabricio en aves (Filazi et.al, 2017).
Por último, otras micotoxinas tienen un cierto impacto sobre el sistema inmune aviar, aunque de menor nivel. Por ejemplo, la ocratoxina es capaz de reducir el tamaño de órganos inmunitarios como el timo y la bolsa de Fabricio. Mientras que la fumonisina B1 altera la morfología y funcionalidad de los macrófagos, lo que vuelve a los pollos mayormente susceptibles a infecciones bacterianas. También se observan deficiencias en el título de anticuerpos (Hwan, Kim, Kim, & Moon, 2015)
Rumiantes
En los animales rumiantes, las micotoxinas interfieren con la función inmunitaria de diferentes maneras. Por un lado, pueden alterar la inmunidad mediada por células (mermando la fagocitosis) y por otro deteriorar la inmunidad humoral. Con la disfuncionalidad inmunitaria, el riesgo de enfermedad incrementa, en especial durante períodos estresantes como el parto o destete. Cabe destacar, que las vacas en transición y los terneros son los más susceptibles a los efectos inmunosupresores de las micotoxinas, que las vacas maduras (Gott & Schwandt, 2021).
Debido a la capacidad de degradación de toxinas presente en el rumen, gran parte de las micotoxinas no logran tener el efecto que se observa en animales monogástricos. Sin embargo, las aflatoxinas son parcialmente degradadas en un metabolito conocido como Aflatoxicol. El efecto tóxico del metabolito actúa en base a distintos mecanismos en el sistema inmune del ganado, que incluye: inhibir la blastogénesis linfocitaria y suprimir la proliferación linfocítica (principalmente mediada por AFB1). Finalmente, en el ganado rumiante se resalta que la exposición crónica a micotoxinas interfiere con la inmunidad proporcionada por vacunas (Bola, 2017).
Animales de compañía
En los animales de compañía, tanto perros como gatos padecen el efecto inmunosupresor de las micotoxinas. Hay poca información de la contaminación por micotoxinas en las formulaciones de alimento para perros y gatos, y el efecto de dichas toxinas sigue siendo aún, un campo por explorar. Actualmente se comprende, que el consumo prolongado del alimento contaminado trae consecuencias en el detrimento de la salud de perros y gatos, sin contar que su sistema inmune queda en subóptimas condiciones (Grandi et.al, 2019). En perros, el mayor grupo de micotoxinas que tiene más reportes y casos, son las aflatoxinas; dado que al igual que en cerdos, son bastante susceptibles (Barth, et al., 2013). Otra micotoxina descrita, es la ocratoxina, la cual ha tenido repercusiones sobre la baja resistencia a las infecciones por lo que el íntegro estado de salud del animal queda expuesto (Koerich & Scussel, 2012)
En conclusión, el sistema inmunitario es un conjunto complejo de señales y células especializadas que se encargan de mitigar las amenazas infecciosas, ejerciendo respuestas inespecíficas e inmediatas (inmunidad innata) o especificas a largo plazo (inmunidad adaptativa). Debido a la gran diversidad de como está organizado este sistema, muchas veces las acciones o respuestas difieren entre los agentes etiológicos. Las micotoxinas, como agentes inmunotóxicos, pueden alterar las propiedades del sistema inmune, y dependiendo de la toxina y su concentración, cambia la gravedad y el accionar en el sistema inmunitario. Hay varios reportes del efecto inmunotóxico de las micotoxinas en el sistema inmune animal, pero aún es un campo de investigación que falta por explorar.
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