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La inmunotoxicidad inducida por micotoxinas se refiere a los efectos adversos que estas toxinas son capaces de generar en el sistema inmune, tanto a nivel local como sistémico. Se conoce que estos compuestos pueden suprimir o estimular la respuesta inmune, sin embargo, sus mecanismos de acción específicos todavía no están completamente dilucidados.
Las micotoxinas pueden suprimir o estimular la función inmune dependiendo de múltiples factores, tales como la dosis y el tiempo de exposición a la toxina, la vía de administración y la presencia o ausencia de estimulantes inmunológicos (Sun et al., 2022). De forma general, la exposición a micotoxinas a dosis bajas puede inducir una respuesta inflamatoria; mientras que una dosis elevada, pueden desencadenar estados de inmunosupresión (Abbès et al., 2006). En relación al tiempo de exposición, se ha observado que largos periodos de exposición a ciertas micotoxinas pueden ocasionar inmunosupresión, a diferencia de cortos estadios de tiempo. Adicionalmente, la presencia o ausencia de estimulantes inmunológicos (lipopolisacáridos, fitohemaglutinina, concanavalina A, otros) modifica la interacción de las micotoxinas y el sistema inmune, de manera que las micotoxinas actúan como agentes inmunosupresores cuando los agentes estimulantes están presentes, y como agentes inmunoestimulantes cuando estos están ausentes (Sun et al., 2022).
Otros factores importantes son la especie, el sexo y la edad. En cuanto a la especie, el cerdo es el animal más afectado por la exposición a las micotoxinas, seguido por el ser humano, las aves, los roedores, los organismos marinos y, finalmente, los rumiantes, que son los menos susceptibles. Según el sexo, se ha descrito que en las hembras hay una mayor susceptibilidad a ciertas micotoxinas. Por otra parte, la edad de los animales también es un factor relevante, dado que los animales jóvenes tienen mayor sensibilidad a las micotoxinas que los adultos. Todas estas variables se asocian con las variables propias de cada individuo y, por lo tanto, la inmunotoxicidad inducida por micotoxinas depende de un conjunto de factores (Sun et al., 2022).
La toxicidad de las micotoxinas en el sistema inmunitario está sujeta a mecanismos como el estrés oxidativo, apoptosis, autofagia de células inmunes (macrófagos, linfocitos, neutrófilos y células T), vías de señalización inmunitaria y otras rutas de comunicación celular (Sun et al., 2022). A continuación, se detallarán los mecanismos de inmunosupresión utilizados por las diferentes micotoxinas.
La aflatoxina B1 (AFB1) tiene un mecanismo de inmunosupresión que consta de estrés oxidativo, apoptosis y de interferencia con las señales relacionadas con el sistema inmunitario. Para inducir el estrés oxidativo, la AFB1 aumenta las especies reactivas de oxígeno (ERO) y la oxidación de biomoléculas (Mary et al., 2012). Ligado al estrés oxidativo yace la apoptosis o muerte celular programada. La apoptosis necesita de un gran grupo de maquinaria molecular para ser llevada a cabo, y se conoce que la AFB1 es capaz de estimular a la caspasa dependiente de ERO, mediando la apoptosis celular (Liu et al., 2020). En la vía de señalización celular, la AFB1 puede inhibir la proliferación linfocítica y la producción de IL-2. Además, promueve la secreción de IL-10, permitiendo el cambio fenotípico de los macrófagos alveolares, de su forma M1 (inmunoestimulante) a M2 (inmunosupresora). Aunque el mecanismo de inmunosupresión de la AFB1 se comprende, faltan por estudiar otras rutas de supresión del sistema inmune (Sun et al., 2022).
El deoxinivalenol (DON) es un agente inmunosupresor que ejerce su acción a través de varias rutas. Se ha comprobado que deprime el sistema inmune por medio de la vía mitocondrial mediada por ERO, y que incluso puede activar la apoptosis de linfocitos T, deteriorando su función inmunitaria. El DON también posee mecanismos que activan la autofagia y puede inhibir directamente los mediadores inflamatorios, interfiriendo con la respuesta inmunitaria (Sun et al., 2022).
La acción inmunosupresora de otras micotoxinas es un tema de igual relevancia. Por ejemplo, la ocratoxina A (OTA) se relaciona íntimamente con la autofagia, pues inhibe la vía de regulación de este mecanismo celular. La acción de la toxina T-2 es similar a la del DON, esta es capaz de estimular la apoptosis de las células esplénicas y reducir la cantidad de células T CD4+ y CD8+. Además, la toxina T-2 disminuye el nivel de citoquinas inflamatorias (IL-6, IL-10 y IL-1β) al ocasionar estrés sobre el retículo endoplasmático, y a su vez, reduce la producción de mediadores inflamatorios como IL-1β, TNF-α, y NO (Sun et al., 2022). Finalmente, el mecanismo inmunotóxico de la fumonisina B1 (FB1) se basa en el estrés oxidativo, mientras que acerca del de la zearalenona (ZEA) existen pocos estudios; no obstante, se considera que esta micotoxina logra estimular la vía de apoptosis de linfocitos T (Marin et al., 2011).
En producción animal, todos estos mecanismos de inmunosupresión descritos conducen a que la respuesta inmunitaria del organismo ante patógenos sea débil; por lo tanto, el animal queda expuesto a las diferentes enfermedades, que en muchas ocasiones no se evidencian con signología clínica, sino con el deterioro de los parámetros de producción.
La estimulación del sistema inmune por micotoxinas abarca el uso de vías de señalización inmunitaria y de comunicación celular. La AFB1, la OTA, el DON y la toxina T-2 son las principales micotoxinas reportadas con mecanismos de estimulación inmunitaria (Sun et al., 2022).
La AFB1 estimula la respuesta inflamatoria y el daño hepático, activando la ruta de regulación NF-κB. Es una toxina capaz de incrementar el número de citoquinas pro-inflamatorias, incluidas la IL-6 y el factor de necrosis tumoral α, que son mediadas por la activación de la ruta NF-κB. Del mismo modo, la AFB1 usa el mecanismo de estrés oxidativo para ocasionar una respuesta inflamatoria excesiva (Sun et al., 2022).
De manera similar, la OTA incrementa las citoquinas proinflamatorias a través de la activación de la ruta NF-κB (Hou et al., 2018). Además, produce inflamación intestinal y activa la respuesta de las células T.
Por su parte, el DON tiene un efecto mayor sobre las células inmunitarias, a diferencia de sobre otros tipos de células. Entre las acciones del DON a nivel inmune están: activar la respuesta de células T (incrementando el calcio intracelular), promover genes proinflamatorios (IL-6, IL-1β, and TNF-α) y potenciar la expresión de COX-2 y otras rutas de inflamación (Sun et al., 2022).
Finalmente, el mecanismo de estimulación inmunitaria de la toxina T-2 es la activación de rutas que conduzcan a la apoptosis y potencien las señales inflamatorias. Al igual que en varias micotoxinas, T-2 puede inducir inflamación y daño por medio del estrés oxidativo, lo que incrementa las citoquinas inflamatorias y potencia el proceso de inflamación (Yin et al., 2020).
Una vez descrito el efecto estimulante de las micotoxinas sobre el sistema inmune, es importante destacar que es un proceso bastante complejo donde confluyen mediadores inflamatorios y vías de señalización molecular, que permiten la activación y proliferación de las células inmunitarias que efectúan la respuesta inmune. No obstante, varios factores determinan o intervienen en su desarrollo actuando de manera diferente en cada organismo animal.
A continuación, se describirá el efecto de las micotoxinas sobre el sistema inmune de los animales.
En porcino, la susceptibilidad a las micotoxinas se refleja en los hallazgos patológicos y el bajo rendimiento productivo. La afección de las micotoxinas al sistema inmune de los cerdos es un tema que varía de acuerdo con la toxina y las condiciones presentadas en el momento de exposición.
En cerdos, se ha observado que las aflatoxinas son capaces de desregular la presentación de antígenos mediada por células dendríticas, cuando son expuestos a bajas concentraciones; además, estas toxinas pueden comprometer la síntesis de citoquinas proinflamatorias.
En lechones en desarrollo, existe una gran susceptibilidad a la AFB1, dado que esta micotoxina reduce la respuesta linfoproliferativa general. Además, estudios mencionan que cuando las cerdas se exponen a este tipo de micotoxinas, los macrófagos y neutrófilos de los lechones también pierden ciertas capacidades funcionales (Pierron et al., 2016).
Los tricotecenos, como el DON y la toxina T-2, pueden regular, aumentar o reducir la función inmunitaria de estos animales (Pierron et al., 2016).La literatura reporta que el DON suprime el sistema inmunitario cuando se encuentra a elevadas concentraciones; y que, por el contrario, estimula el sistema inmune a bajas concentraciones (Holanda et al., 2020). De acuerdo con lo anterior, un estudio realizado en cerdos demostró que el consumo crónico de DON en dietas contaminadas, incrementa la expresión de citoquinas inflamatorias y genera una mayor cantidad de anticuerpos IgA e IgG en los animales (Pestka et al., 2004). Acerca de la toxina T-2, en cerdos puede generar leucopenia y un descenso en el número de células de los órganos linfoides. Al mismo tiempo, la exposición prolongada a bajas dosis de toxina T-2 influye en los linfocitos T de memoria, generando un efecto adverso sobre la respuesta humoral mediada por linfocitos B y provocando una respuesta inmune secundaria deficiente (Adhikari et al., 2017).
Otras toxinas con gran inferencia sobre el sistema inmune del ganado porcino son las fumonisinas y en menor grado la OTA. En los cerdos, la FB1 modifica el equilibrio de las citoquinas Th1 y Th2, alterando la respuesta humoral. Asimismo, la exposición a FB1 reduce significativamente la cantidad de células viables por el proceso de apoptosis o muerte celular (Zhu et al., 2022). Varios estudios reportan que la FB1 altera la maduración de las células presentadoras de antígeno, al momento de reducir la expresión de IL-12 p40 a nivel intestinal y disminuir la expresión positiva del complejo principal de histocompatibilidad de clase II, lo que reduce la estimulación de las células T (Pierron et al., 2016). Por su parte, la OTA en cerdos, tiene un impacto sobre la expresión de las citoquinas y no tanto sobre las concentraciones de inmunoglobulinas totales y específicas (Pierron et al., 2016).
En cuanto a la ZEA, es más conocida por su efecto tóxico en la fertilidad que en la inmunidad, siendo escasa la información sobre esta. Sin embargo, un estudio comprobó que la respuesta inmune porcina es inadecuada al momento de exponerse a la ZEA y sus derivados, destacando que la toxina disminuye la viabilidad de las células inmunes, la formación de anticuerpos y la producción de citoquinas (Marin et al., 2011).
Conforme a lo visto anteriormente, el sistema inmune del cerdo cambia su respuesta a la toxicidad dependiendo del tipo de micotoxina, dosis de toxina y diferentes factores anexados; con ello, la variedad de resultados difiere entre el efecto estimulante o inmunosupresor de la micotoxina. Se puede deducir que, para ambos resultados de inmunidad, los componentes que siempre se ven alterados son las células inmunitarias, las vías de señalización celular y los mediadores inflamatorios (Cimbalo et al., 2020).
A pesar de que la aflatoxicosis haya sido estudiada durante más de 50 años, aún no han sido comprendidos en su totalidad sus mecanismos de inmunosupresión. Se conoce que, en las etapas iniciales de exposición de las aves a esta toxina, aumenta notoriamente la respuesta inmunitaria humoral. No obstante, la inmunidad humoral desciende de acuerdo con el periodo de exposición.
El DON es caracterizado por inhibir la biosíntesis de proteínas, ARN y ADN, sin mencionar su efecto alterando las membranas celulares. Los tejidos con gran recambio de proteínas son los más afectados por la exposición a DON, y entre estos tejidos se encuentra el inmunitario. La inmunotoxicidad por DON en aves de corral, es una información aún bastante limitada. En los pollos, el DON junto con otros tricotecenos logran estimular o deteriorar la inmunidad humoral (Awad et al., 2013). Para el conocimiento del efecto del DON sobre la inmunidad humoral, suele ser bastante útil el uso de los títulos de anticuerpos séricos contra las vacunas virales comunes, de modo que se ha identificado que el DON suprime la respuesta postvacunal para virus como el de la bronquitis infecciosa (IBV) o de la enfermedad de Newcastle (NDV) (Yunus et al., 2012). Recientes estudios mencionan que el DON puede tener un efecto en la reducción de IgA y en el peso del bazo. Otras investigaciones realizadas en pollos concluyeron que la exposición al DON da un aumento en la respuesta de anticuerpos, aunque la respuesta inmunitaria cambia según la concentración de micotoxinas y la manifestación de otras variables. Adicionalmente, en gallinas ponedoras se ha descrito que el DON reduce el número total de glóbulos blancos y linfocitos (Awad et al., 2013).
La toxina T-2 en aves disminuye la respuesta inmune, dado que reduce la cantidad de células linfoides ubicadas en médula ósea, timo y bazo, lo que permite a agentes patógenos volverse más resistentes durante las infecciones. Con el descenso celular, varios órganos linfoides pierden su tamaño original, incluyendo la bolsa de Fabricio (Filazi et al., 2017).
Por último, otras micotoxinas tienen un cierto impacto sobre el sistema inmune aviar, aunque de menor nivel. Por ejemplo, la OTA es capaz de reducir el tamaño de órganos inmunitarios como el timo y la bolsa de Fabricio. Mientras que la FB1 altera la morfología y la funcionalidad de los macrófagos, lo que vuelve a los pollos mayormente susceptibles a infecciones bacterianas, observándose además deficiencias en el título de anticuerpos.
En los animales rumiantes, las micotoxinas interfieren con la función inmunitaria de diferentes maneras. Por un lado, pueden alterar la inmunidad mediada por células (mermando la fagocitosis) y por otro deteriorar la inmunidad humoral. Con la disfuncionalidad inmunitaria, el riesgo de enfermedad incrementa, en especial durante periodos estresantes como el parto o destete. Cabe destacar que las vacas en transición y los terneros son más susceptibles a los efectos inmunosupresores de las micotoxinas que las vacas maduras (Gott et al., 2021).
Debido a la capacidad de degradación de toxinas del rumen, gran parte de las micotoxinas no logran tener el efecto que se observa en animales monogástricos. Sin embargo, las aflatoxinas son parcialmente degradadas en un metabolito conocido como aflatoxicol.
El efecto tóxico de este metabolito actúa a través de distintos mecanismos en el sistema inmune del ganado, que incluyen: inhibir la blastogénesis linfocitaria y suprimir la proliferación linfocítica (principalmente mediada por AFB1).
Finalmente, en el ganado rumiante se resalta que la exposición crónica a micotoxinas interfiere con la inmunidad proporcionada por vacunas.
Dentro de los animales de compañía, tanto perros como gatos padecen el efecto inmunosupresor de las micotoxinas. Hay poca información acerca de la contaminación del alimento para mascotas, y el efecto de las micotoxinas en las mismas sigue siendo aún un campo por explorar. Sin embargo, actualmente se conoce que el consumo prolongado de alimento contaminado trae consecuencias en el detrimento de la salud de perros y gatos, sin contar que su sistema inmune queda en subóptimas condiciones (Grandi et al., 2019).
En perros, el grupo de micotoxinas mayormente estudiado son las aflatoxinas; dado que al igual que los cerdos, estos animales resultan altamente susceptibles a sus efectos (Wouters et al., 2013). Otra micotoxina descrita, es la OTA, relacionada con una baja resistencia a las infecciones por parte de los animales de compañía expuestos a las dietas contaminadas (Koerich et al., 2012).
Conclusión
El sistema inmunitario es un conjunto complejo de señales y células especializadas que se encargan de mitigar las amenazas infecciosas, ejerciendo respuestas inespecíficas e inmediatas (inmunidad innata) o específicas a largo plazo (inmunidad adaptativa). Debido a la gran diversidad de agentes que participan en este sistema, las acciones o respuestas difieren ampliamente entre los individuos, por lo que su estudio resulta complejo. Las micotoxinas, como agentes inmunotóxicos, pueden alterar las propiedades del sistema inmune, pudiendo ser sustancias inmunosupresoras o inmunoestimulantes. De esta forma el efecto de estas toxinas puede comprometer gravemente el estado de salud de los animales y con ello su rendimiento productivo.
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