EFEITOS DAS MICOTOXINAS NO SISTEMA IMUNE DOS ANIMAIS
- BIŌNTE TECHNICAL DEPARTMENT
A imunotoxicidade induzida por micotoxinas refere-se aos efeitos adversos que essas toxinas são capazes de causar no sistema imune, tanto em nível local quanto sistêmico. Sabe-se que esses compostos podem suprimir ou estimular a resposta imune. No entanto, seus mecanismos específicos de ação ainda não estão completamente elucidados.
Fatores que determinam a imunotoxicidade gerada por micotoxinas
As micotoxinas podem suprimir ou estimular a função imune dependendo de múltiplos fatores, tais como a dose e o tempo de exposição à toxina, a via de administração e a presença ou ausência de estimulantes imunológicos (Sun et al., 2022). De forma geral, a exposição a micotoxinas em doses baixas pode induzir uma resposta inflamatória, enquanto a exposição a doses elevadas pode desencadear estados de imunossupressão (Abbès et al., 2006). Em relação ao tempo de exposição, observou-se que longos períodos de exposição a certas micotoxinas podem ocasionar imunossupressão, diferentemente de períodos curtos de exposição. Adicionalmente, a presença ou ausência de estimulantes imunológicos (lipopolissacarídeos, fitohemaglutinina, concanavalina A, entre outros) modifica a interação entre as micotoxinas e o sistema imune, de maneira que as micotoxinas atuam como agentes imunossupressores quando os agentes estimulantes estão presentes e como agentes imunoestimulantes quando estes estão ausentes (Sun et al., 2022).
Outros fatores importantes são a espécie, o sexo e a idade. Quanto à espécie, o suíno é o animal mais afetado pela exposição às micotoxinas, seguido pelo ser humano, pelas aves, pelos roedores, pelos organismos marinhos e, finalmente, pelos ruminantes, que são os menos suscetíveis. Em relação ao sexo, descreveu-se que as fêmeas apresentam maior suscetibilidade a determinadas micotoxinas. Por outro lado, a idade dos animais também é um fator relevante, uma vez que os animais jovens têm maior sensibilidade às micotoxinas do que os adultos. Todas essas variáveis estão relacionadas às características individuais de cada animal e, portanto, a imunotoxicidade induzida por micotoxinas depende de um conjunto de fatores (Sun et al., 2022).
Mecanismos de imunotoxicidade por micotoxinas
Imunossupressão induzida por micotoxinas
A toxicidade das micotoxinas no sistema imune está associada a mecanismos como o estresse oxidativo, a apoptose, a autofagia de células imunes (macrófagos, linfócitos, neutrófilos e células T), vias de sinalização imune e outras rotas de comunicação celular (Sun et al., 2022). A seguir, serão detalhados os mecanismos de imunossupressão induzidos pelas diferentes micotoxinas.
A aflatoxina B1 (AFB1) apresenta um mecanismo de imunossupressão que envolve estresse oxidativo, apoptose e interferência nas vias de sinalização relacionadas ao sistema imune. Para induzir o estresse oxidativo, a AFB1 aumenta as espécies reativas de oxigênio (ERO) e a oxidação de biomoléculas (Mary et al., 2012). O estresse oxidativo está intimamente relacionado à apoptose, ou morte celular programada. A apoptose requer um amplo maquinário molecular para ocorrer, e sabe-se que a AFB1 é capaz de estimular a caspase dependente de EROs, mediando a apoptose celular (Liu et al., 2020). Nas vias de sinalização celular, a AFB1 pode inibir a proliferação de linfocitos e a produção de IL-2. Além disso, promove a secreção de IL-10, permitindo a mudança fenotípica dos macrófagos alveolares da forma M1 (imunoestimulante) para M2 (imunossupressora). Embora o mecanismo de imunossupressão da AFB1 já seja conhecido, outras vias de supressão do sistema imune ainda precisam ser estudadas (Sun et al., 2022).
O deoxinivalenol (DON) é um agente imunossupressor que exerce sua ação por meio de várias vias. Comprovou-se que deprime o sistema imune por meio da via mitocondrial mediada por EROs e que pode até mesmo ativar a apoptose de linfócitos T, comprometendo sua função imune. O DON também possui mecanismos que ativam a autofagia e pode inibir diretamente a produção de mediadores inflamatórios, interferindo na resposta imune (Sun et al., 2022).
A ação imunossupressora de outras micotoxinas é um tema de igual relevância. Por exemplo, a ocratoxina A (OTA) está intimamente relacionada à autofagia, pois inibe a via de regulação deste mecanismo celular. A ação da toxina T-2 é semelhante à do DON, sendo capaz de estimular a apoptose das células esplênicas e reduzir a quantidade de células T CD4+ e CD8+. Além disso, a toxina T-2 altera o nível de citocinas (IL-6, IL-10 e IL-1β) ao causar estresse no retículo endoplasmático e, por sua vez, reduz a produção de mediadores inflamatórios como IL-1β, TNF-α e óxido nítrico (NO) (Sun et al., 2022). Finalmente, o mecanismo imunotóxico da fumonisina B1 (FB1) baseia-se no estresse oxidativo, enquanto existem poucos estudos sobre o mecanismo da zearalenona (ZEA). No entanto, considera-se que essa micotoxina seja capaz de estimular a via de apoptose de linfócitos T (Marin et al., 2011).
Na produção animal, todos esses mecanismos de imunossupressão descritos levam ao enfraquecimento da resposta imune do organismo frente aos patógenos; portanto, o animal fica exposto a diferentes doenças, que muitas vezes não se manifestam por meio de sinais clínicos, mas sim pelo comprometimento dos parâmetros produtivos.
Imunoestimulação induzida por micotoxinas
A estimulação do sistema imune por micotoxinas envolve vias de sinalização imune e de comunicação celular. A AFB1, a OTA, o DON e a toxina T-2 são as principais micotoxinas descritas com mecanismos de estimulação imune (Sun et al., 2022).
A AFB1 estimula a resposta inflamatória e o dano hepático, ativando a via de sinalização NF-κB. É uma toxina capaz de aumentar a produção de citocinas pró-inflamatórias, incluindo a IL-6 e o fator de necrose tumoral α, mediadas pela ativação da via NF-κB. Do mesmo modo, a AFB1 utiliza o mecanismo de estresse oxidativo para desencadear uma resposta inflamatória excessiva (Sun et al., 2022).
De maneira similar, a OTA aumenta a produção de citocinas pró-inflamatórias através da ativação da via de sinalização NF-κB (Hou et al., 2018). Além disso, produz inflamação intestinal e ativa a resposta das células T.
Por sua vez, o DON possui um efeito maior sobre as células imunes, diferentemente de outros tipos celulares. Entre as ações do DON no sistema imune estão: ativar a resposta das células T (aumentando o cálcio intracelular), promover a expressão de genes pró-inflamatórios (IL-6, IL-1β e TNF-α) e potencializar a expressão de COX-2 e outras vias inflamatórias (Sun et al., 2022).
Finalmente, o mecanismo de estimulação imune da toxina T-2 é a ativação de vias que levam à apoptose e potencializam os sinais inflamatórios. Assim como em outras micotoxinas, a T-2 pode induzir inflamação e dano por meio do estresse oxidativo, o que aumenta a produção de citocinas inflamatórias e potencializa o processo inflamatório (Yin et al., 2020).
Uma vez descrito o efeito de estimulação imune das micotoxinas sobre o sistema imune, é importante destacar que se trata de um processo bastante complexo, no qual convergem mediadores inflamatórios e vias de sinalização molecular que permitem a ativação e proliferação das células imunes responsáveis pela a resposta imune. No entanto, vários fatores determinam ou influenciam no seu desenvolvimento, atuando de maneira diferente em cada organismo animal.
Efeitos das micotoxinas na imunidade animal
A seguir, descreve-se o efeito das micotoxinas sobre o sistema imune dos animais.
Suínos
Em suínos, a suscetibilidade às micotoxinas reflete-se nos achados patológicos e no baixo desempenho produtivo. O impacto das micotoxinas no sistema imune dos suínos varia conforme a toxina e as condições de exposição.
Em suínos, observou-se que as aflatoxinas são capazes de desregular a apresentação de antígenos mediada por células dendríticas quando expostas a baixas concentrações. Além disso, estas toxinas podem comprometer a síntese de citocinas pró-inflamatórias.
Em leitões em desenvolvimento, existe uma grande suscetibilidade à AFB1, uma vez que esta micotoxina reduz a resposta linfoproliferativa geral. Além disso, estudos mencionam que, quando as matrizes são expostas a este tipo de micotoxinas, os macrófagos e neutrófilos dos leitões também perdem certas capacidades funcionais (Pierron et al., 2016).
Os tricotecenos, como o DON e a toxina T-2, podem modular a função imune destes animais (Pierron et al., 2016). A literatura relata que o DON suprime o sistema imune quando se encontra em altas concentrações e, ao contrário, estimula o sistema imune em baixas concentrações (Holanda et al., 2020). De acordo com o exposto acima, um estudo realizado em suínos demonstrou que o consumo crônico de DON em dietas contaminadas aumenta a expressão de citocinas inflamatórias e gera uma maior quantidade de anticorpos IgA e IgG nos animais (Pestka et al., 2004). Em relação à toxina T-2, esta pode gerar leucopenia e uma diminuição no número de células dos órgãos linfoides em suínos. Ao mesmo tempo, a exposição prolongada a baixas doses de toxina T-2 afeta os linfócitos T de memória, gerando um efeito adverso sobre a resposta humoral mediada por linfócitos B e provocando uma resposta imune secundária deficiente (Adhikari et al., 2017).
Outras toxinas com grande impacto sobre o sistema imune dos suínos são as fumonisinas e, em menor grau, a OTA. Nos suínos, a FB1 modifica o equilíbrio das citocinas Th1 e Th2, alterando a resposta humoral. Além disso, a exposição à FB1 reduz significativamente a quantidade de células viáveis por meio do apoptose ou morte celular (Zhu et al., 2022). Vários estudos relatam que a FB1 altera a maturação das células apresentadoras de antígeno ao reduzir a expressão de IL-12 p40 em nível intestinal e diminuir a expressão do complexo principal de histocompatibilidade de classe II, o que reduz a estimulação das células T (Pierron et al., 2016). Por sua vez, a OTA em suínos tem impacto sobre a expressão das citocinas e não tanto sobre as concentrações de imunoglobulinas totais e específicas (Pierron et al., 2016).
Quanto à ZEA, é mais conhecida por seu efeito tóxico na fertilidade do que na imunidade, sendo escassa a informação sobre esse efeito. No entanto, um estudo comprovou que a resposta imune em suínos é inadequada quando os animais são expostos à ZEA e seus derivados, destacando que a toxina diminui a viabilidade das células imunes, a formação de anticorpos e a produção de citocinas (Marin et al., 2011).
Conforme mencionado anteriormente, o sistema imune do suíno altera sua resposta à toxicidade dependendo do tipo de micotoxina, da dose da toxina e de diferentes fatores adicionais. Com isso, a variedade de resultados difere entre o efeito estimulante e o imunossupressor da micotoxina. Pode-se deduzir que, em ambos os resultados imunológicos, os componentes que são sempre alterados são as células imunes, as vias de sinalização celular e os mediadores inflamatórios (Cimbalo et al., 2020).
Aves
Embora a aflatoxicose tenha sido estudada por mais de 50 anos, ainda não foram completamente compreendidos seus mecanismos de imunossupressão. Sabe-se que, nas etapas iniciais de exposição das aves a esta toxina, aumenta significativamente a resposta imune humoral. No entanto, a imunidade humoral diminui à medida que aumenta o período de exposição.
O DON é caracterizado pela inibição da biossíntese de proteínas, RNA e DNA, além de seu efeito na alteração das membranas celulares. Os tecidos com grande renovação de proteínas são os mais afetados pela exposição ao DON, e entre esses tecidos encontra-se o tecido imune. A imunotoxicidade do DON em aves de corte ainda é pouco conhecida. Em frangos, o DON, junto com outros tricotecenos, consegue estimular ou comprometer a resposta imune humoral (Awad et al., 2013). Para o estudo do efeito do DON sobre a imunidade humoral, costuma ser bastante útil o uso dos títulos de anticorpos séricos contra vacinas virais comuns, de modo que se identificou que o DON suprime a resposta pós-vacinal a vírus como o da bronquite infecciosa (IBV) ou da doença de Newcastle (NDV) (Yunus et al., 2012). Estudos recentes mencionam que o DON pode reduzir a IgA e o peso do baço. Outras investigações realizadas em frangos concluíram que a exposição ao DON aumenta a resposta de anticorpos, embora a resposta imune varie dependendo da concentração de micotoxinas e da presença de outras variáveis. Adicionalmente, em galinhas poedeiras, descreveu-se que o DON reduz o número total de glóbulos brancos e linfócitos (Awad et al., 2013).
A toxina T-2 em aves diminui a resposta imune, uma vez que reduz a quantidade de células linfoides localizadas na medula óssea, no timo e no baço, o que permite que agentes patogênicos se tornem mais resistentes durante as infecções. Com a redução do número de células, vários órgãos linfoides perdem seu tamanho original, incluindo a bolsa de Fabricius (Filazi et al., 2017).
Por fim, outras micotoxinas possuem certo impacto sobre o sistema imune das aves, embora de menor magnitude. Por exemplo, a OTA é capaz de reduzir o tamanho de órgãos imunes como o timo e a bolsa de Fabricius. Por sua vez, a FB1 altera a morfologia e a funcionalidade dos macrófagos, o que torna os frangos mais suscetíveis a infecções bacterianas, observando-se, ainda, deficiências no título de anticorpos.
Ruminantes
Nos ruminantes, as micotoxinas interferem na função imune de diferentes maneiras. Por um lado, podem alterar a imunidade mediada por células (reduzindo a fagocitose) e, por outro, comprometer a imunidade humoral. Com a disfunção imune, o risco de doenças aumenta, especialmente durante períodos de estresse como o parto ou o desmame. Vale destacar que as vacas em transição e os bezerros são mais suscetíveis aos efeitos imunossupressores das micotoxinas do que as vacas maduras (Gott et al., 2021).
Devido à capacidade de degradação ruminal das toxinas, grande parte das micotoxinas não apresenta o efeito observado em animais monogástricos. No entanto, as aflatoxinas são parcialmente degradadas no metabólito conhecido como aflatoxicol.
O efeito tóxico deste metabólito atua por meio de diferentes mecanismos no sistema imune dos bovinos, que incluem: a inibição da blastogênese linfocitária e a supressão da proliferação linfocítica (principalmente mediada por AFB1).
Finalmente, nos ruminantes, destaca-se que a exposição crônica a micotoxinas interfere na imunidade proporcionada por vacinas.
Animais de estimação
Dentro dos animais de estimação, tanto cães quanto gatos sofrem o efeito imunossupressor das micotoxinas. Há pouca informação sobre a contaminação dos alimentos para animais de estimação, e o efeito das micotoxinas ainda é um campo que precisa ser explorado. No entanto, atualmente sabe-se que o consumo prolongado de alimento contaminado acarreta consequências para a saúde de cães e gatos, além de deixar seu sistema imune em condições imunológicas subótimas (Grandi et al., 2019).
Em cães, as aflatoxinas são o grupo de micotoxinas mais estudado, uma vez que, assim como os suínos, estes animais são altamente suscetíveis aos seus efeitos (Wouters et al., 2013). Outra micotoxina descrita é a OTA, relacionada com uma baixa resistência às infecções por parte dos animais de estimação expostos a dietas contaminadas (Koerich et al., 2012).
Conclusão
O sistema imune é um conjunto complexo de sinais e células especializadas que se encarregam de mitigar as ameaças infecciosas, exercendo respostas inespecíficas e imediatas (imunidade inata) ou específicas de longo prazo (imunidade adaptativa). Devido à grande diversidade de agentes que participam desse sistema, as ações ou respostas diferem amplamente entre os indivíduos, o que torna seu estudo complexo. As micotoxinas, como agentes imunotóxicos, podem alterar as propriedades do sistema imune, podendo ser substâncias imunossupressoras ou imunoestimulantes. Dessa forma, o efeito destas toxinas pode comprometer gravemente o estado de saúde dos animais e, com isso, o seu rendimento produtivo.
