Introdução
Um dos aspectos fundamentais da exposição às micotoxinas é a sua toxicocinética. Este termo refere-se à relação entre a concentração de uma substância (neste caso, da toxina) à qual um indivíduo está exposto e a concentração de compostos toxicologicamente ativos no local de ação (por exemplo, órgãos-alvo como o fígado ou os rins), onde as toxinas exercem seus efeitos (Johanson, 2010).
Absorção
O termo absorção refere-se ao processo por meio do qual uma substância química, após entrar em contato com o organismo, atravessa barreiras biológicas (como o trato gastrointestinal) e entra na circulação sistêmica. Nesse processo, estabelece-se a velocidade de absorção (Tmáx.) da substância química desde o local de administração até a corrente sanguínea (biodisponibilidade, F).
Distribuição
O termo distribuição define a velocidade e a intensidade com que as substâncias químicas são transportadas do sangue para os tecidos. O volume aparente de distribuição (Vd) indica como a toxina se distribui no organismo. É calculado dividindo-se a quantidade total de toxina no organismo pela sua concentração plasmática.
Metabolismo
Outro processo fundamental da toxicocinética é o metabolismo. Este processo fornece informações sobre a velocidade e o grau de biotransformação química em diferentes tipos de metabólitos.
Excreção
Por fim, o termo excreção refere-se à eliminação da toxina do organismo. Durante o processo de excreção, os parâmetros de clearance (Cl: soma de todos os processos envolvidos na eliminação da toxina e de seus metabólitos) e da meia-vida de eliminação (t½: tempo necessário para que a concentração plasmática de um composto seja reduzida à metade) fornecem informações fundamentais.
Conforme especificado pela Autoridade Europeia para a Segurança dos Alimentos (European Food Safety Authority – EFSA) o acrônimo ADME representa os quatro processos-chave que descrevem como as toxinas entram no organismo, são metabolizadas e eliminadas: absorção, distribuição, metabolismo e excreção. Esses processos permitem compreender as alterações que ocorrem em nível bioquímico, aplicar testes diagnósticos, propor um tratamento adequado em casos de intoxicação e estudar o desenvolvimento e a utilização de produtos. Os processos ADME constituem uma ferramenta essencial para avaliar a eficácia dos produtos desenvolvidos para a mitigação dos efeitos das micotoxinas.
Aflatoxinas
Absorção
As aflatoxinas são altamente absorvidas no trato gastrointestinal das aves (90%). Destacam-se pelo efeito carcinogênico, podendo afetar qualquer órgão ou sistema, especialmente o fígado e os rins.
Distribuição
O órgão-alvo das aflatoxinas é o fígado (Schrenk et al., 2020). As aves com aflatoxicose são drasticamente afetadas na composição de ácidos graxos em nível hepático, com aumento da peroxidação lipídica, o que leva à geração de estresse oxidativo e à diminuição de antioxidantes enzimáticos e não enzimáticos (Allah et al., 2018).
Metabolismo
A biotransformação das aflatoxinas ocorre no fígado, nos rins e no trato gastrointestinal. Os produtos da biotransformação da aflatoxina B1 (AFB1) são menos tóxicos do que a própria aflatoxina, com exceção do AFB1-8,9-epóxido (AFBO), que é formado pelo citocromo P450. Outros metabólitos incluem AFP1, AFM1, AFQ1 e aflatoxicol, que formam conjugados de glicuronídeo e sulfato. Entre as espécies avícolas, os animais jovens e os perus são os mais sensíveis a esse grupo de micotoxinas (Coppock et al., 2018).
Excreção
As aflatoxinas são eliminadas pelas vias urinária e fecal, sendo esta última resultado tanto da excreção digestiva quanto da excreção biliar. Foi demonstrado que a eliminação da AFB1 dos tecidos é mais rápida em animais adultos do que em animais jovens, e sabe-se que sua meia-vida plasmática é de 36,5 minutos (Hussain et al., 2010; Allah et al., 2018). Além disso, essas micotoxinas foram detectadas em ovos (Coppock et al., 2018).
Deoxinivalenol
Absorção
A absorção do DON em aves é rápida, com tempo máximo Tmáx de 1 hora. No entanto, foi relatado que sua biodisponibilidade é baixa (5–20%) (Schrenk et al., 2023; Sun et al., 2022).
Distribuição
Nas aves, o DON apresenta ampla distribuição em diversos tecidos (Schrenk et al., 2023). Sua distribuição é rápida e transitória em tecidos como: músculo, gordura abdominal, estômago, intestino, fígado, rins, coração, cérebro, pulmão, pele, baço, testículos, ovários e glândulas adrenais (Devreese et al., 2015).
Metabolismo
Os processos de conjugação, sulfatação e de-epoxidação representam as principais vias metabólicas desta micotoxina, dando origem a metabólitos com toxicidade significativamente reduzida. Observa-se ampla sulfatação no fígado e no intestino, sendo o metabólito predominante o 3-sulfato de DON (DON-3S). Além disso, ocorre uma de-epoxidação eficiente do DON em de-epoxi-deoxinivalenol (DOM-1) principalmente no intestino, o que justifica a menor sensibilidade das aves de produção a esta micotoxina, em comparação com outras espécies. Outros derivados intestinais incluem os sulfonatos DON-S1 e DON-S2 (Schwartz-Zimmermann et al., 2015).
Excreção
O DON apresenta rápida eliminação em aves. Seus metabólitos são excretados principalmente por via biliar e urinária, havendo também uma pequena quantidade de DON não modificado que pode ser eliminada por via fecal. Seu tempo médio de eliminação plasmática é inferior a 1 hora (Schrenk et al., 2023).
Zearalenona
Absorção
A ZEA é rapidamente absorvida em frangos, galinhas poedeiras e perus, geralmente em um intervalo de tempo que varia entre 5 minutos e 2 horas (Tmáx) (Liu et al., 2020). Alguns autores apontam baixa biodisponibilidade em animais mais jovens (Liu et al., 2020). Além disso, Devreese et al. (2015) observaram biodisponibilidade de 6,87% a 10,2%.
Distribuição
Seus principais metabólitos, α-zearalenol (α-ZEL) e β-zearalenol (β-ZEL), podem ser identificados em diversos tecidos e fluidos corporais, incluindo sangue, fígado, rins, músculo, intestino e fezes (Buranatragool et al., 2015). A ZEA pode ser detectada no fígado, nos rins e no intestino delgado até 1 hora após a ingestão, enquanto os metabólitos α-ZEL e o β-ZEL permanecem detectáveis nesses mesmos órgãos por até 12 horas. Além disso, tanto a ZEA quanto seus metabólitos podem ser encontrados no músculo até 1 hora após a exposição (Devreese et al., 2015).
Metabolismo
Em frangos de corte, a ZEA é rapidamente convertida em α-ZEL e β-ZEL. As galinhas poedeiras e os frangos de corte apresentam biotransformação predominante da ZEA em β-ZEL, enquanto nos perus a ZEA é convertida preferencialmente em α-ZEL. Por esse motivo, os perus apresentam maior sensibilidade à esta micotoxina, sendo o α-ZEL associado à elevada atividade estrogênica (Liu et al., 2020).
Excreção
Em aves, a bile foi identificada como uma importante via de excreção da ZEA e de seus metabólitos. Além disso, em estudos realizados em frangos de corte, perus e galinhas poedeiras, estima-se que a meia-vida da ZEA seja de aproximadamente 0,3 horas (Knutsen et al., 2017).
Ocratoxina A
Absorção
A OTA é rapidamente absorvida em altas concentrações nas aves. Dessa forma, pode ser detectada no sangue durante várias horas. Esse processo ocorre principalmente por difusão passiva, especialmente na região proximal do jejuno, após a exposição via oral. Em frangos, estima-se que a biodisponibilidade atinja 40% (Schrenk et al., 2020).
Em um estudo realizado por Devreese et al. (2018), observou-se que a absorção da OTA é rápida, com Tmáx entre 0,31 e 1,88 h em galinhas poedeiras, perus e patos. Em frangos de corte, esse Tmáx estende-se para 1,43–4,63 h.
Distribuição
A OTA distribui-se por todos os órgãos, mas é mais prevalente nos rins, fígado e músculo (Schrenk et al., 2020).
Metabolismo
No que diz respeito ao seu metabolismo, o principal metabólito da OTA é a (OTα), gerada pela microbiota intestinal em animais monogástricos. A OTα é parcialmente absorvida no intestino, mas não se acumula nos rins; em vez disso, é rapidamente excretada na urina na forma de glicuronídeo. A via metabólica predominante envolve a hidrólise da OTα seguida de conjugação com ácido glicurônico, sendo o metabolismo oxidativo de menor relevância (Schrenk et al., 2020).
Excreção
A OTA é excretada lentamente devido à sua forte ligação às proteínas plasmáticas, o que limita o seu metabolismo. Além disso, foi descrito um processo de reabsorção tubular renal da OTA previamente secretada ou filtrada, o que favorece a sua acumulação no tecido renal, retarda a sua excreção e pode contribuir para a sua toxicidade (Schrenk et al., 2020).
Nas aves, a eliminação da OTA é mais rápida em comparação com outras espécies, o que resulta em menor acúmulo da toxina. Da mesma forma, observou-se que a OTA pode ser transferida para o ovo quando a sua concentração na ração é elevada, por exemplo, em níveis de 10 mg/kg de peso vivo (Schiavone et al., 2008; Battacone et al., 2010). Por fim, foi relatado que a meia-vida de eliminação da OTA é de aproximadamente 3,3 horas (Ruprich et al., 1991).
Toxina T-2
Absorção
A toxina T-2 (T-2), tal como outros tricotecenos, é rapidamente absorvida no trato intestinal das aves, sendo metabolizada e eliminada em 80–90% no prazo de 48 horas (Sokolović et al., 2008). Broekaert et al. (2015) relataram uma absorção de 10,6% em frangos de corte após a administração de 0,5 mg/kg de peso vivo. A absorção máxima (Tmáx) da T-2 ocorre entre 15 e 90 minutos após o consumo de ração contaminada (Reddy et al., 2004).
Distribuição
A toxina T-2 distribui-se amplamente e rapidamente, tal como ocorre em outras espécies. Em um estudo, as concentrações máximas da toxina T-2 e dos seus metabólitos foram observadas às 3 h no fígado e nos rins e às 4–6 h no fígado, músculo e rins (Chi et al., 1978).
Metabolismo
A toxina T-2 é geralmente metabolizada e eliminada após a ingestão, dando origem a mais de 20 metabólitos (sendo o HT-2 o principal). As principais reações metabólicas são: hidrólise, hidroxilação, desepoxidação e conjugação (CONTAM, 2011).
Excreção
Esta micotoxina é eliminada rapidamente, mais de 50% em 24 horas, principalmente pela via fecal (CONTAM, 2011).
Fumonisinas
Absorção
No caso das fumonisinas, a absorção nas aves é de 2–3%, razão pela qual o trato gastrointestinal é considerado um dos órgãos-alvo dessas micotoxina (Knutsen et al., 2018). Embora a absorção seja rápida, ela se limita aos primeiros 20 minutos após a administração do alimento (Knutsen et al., 2018). Os perus e os patos são mais sensíveis a essas micotoxinas do que as galinhas poedeiras e reprodutoras.
Distribuição
Distribui-se rapidamente pelos tecidos e encontra-se principalmente no fígado, nos rins e nos músculos (Knutsen et al., 2018).
Metabolismo
O metabolismo das fumonisinas inclui reações de hidrólise, com as formas hidrolisadas, como a hidroxi-fumonisina B1 (HFB1), e as formas parcialmente hidrolisadas, a fumonisina B1 fosforilada (PFB1), bem como acilação e transaminação no fígado (Hartinger et al., 2011). Dada a elevada semelhança estrutural com os esfingolipídios, o desequilíbrio na relação esfinganina/esfingosina é considerado um biomarcador de grande interesse para determinar a toxicidade das fumonisinas (Guerre et al., 2022).
Excreção
Uma grande parte das fumonisinas é excretada pela via biliar sem biotransformação, até 90% da dose de exposição. Tanto as fumonisinas como os seus metabólitos foram detetados nas fezes, e sabe-se que estas micotoxinas apresentam uma meia-vida inferior a 4 horas (Knutsen et al., 2018).
Micotoxinas emergentes
As micotoxinas emergentes são um grupo de micotoxinas quimicamente diversas que não são determinadas rotineiramente e para as quais não há regulamentação nem recomendação legislativa (Krska et al., 2015).
Enniatinas e Beauvericina
Absorção
Nas aves, as micotoxinas emergentes apresentam baixa absorção, ao contrário do que ocorre em outras espécies, com uma biodisponibilidade (F) de 5% e 11% para a enniatina B1 e B, respectivamente.
Distribuição
As enniatinas apresentam uma elevada distribuição nos tecidos de frangos de corte. Estudos relataram que o volume de distribuição nesses animais é de 25 L/kg (Fraeyman et al., 2016).
Metabolismo
O metabolismo dessas micotoxinas envolve reações de hidroxilação e carboxilação (Ivanova et al., 2011).
Excreção
Essas micotoxinas são eliminadas por meio de proteínas transportadoras ABC (P-gp, MRP 2, BCRP) diretamente para o lúmen intestinal. Em frangos, foi observada uma eliminação elevada em comparação com outras espécies. Levando em conta a baixa biodisponibilidade e a alta eliminação das enniatinas em aves, a toxicidade causada por essas micotoxinas nesses animais é muito baixa.
| MYCOTOXINA | PROCESSOS ADME | |||
|---|---|---|---|---|
| Absorção | Distribuição | Metabolismo | Excreção | |
| Aflatoxinas | · Rápida absorção no trato gastrointestinal (90%; TGI) · As aves jovens são mais sensíveis a esta toxina do que as adultas | · O fígado é o principal órgão de distribuição | · Fígado, rins e trato intestinal · AFB1-8,9-epóxido (o metabólito mais tóxico obtido através do citocromo P450) · Metabólitos: AFP1, AFM1, AFQ1 e aflatoxicol | · Vias urinárias e biliares · Velocidade de eliminação: adultos > jovens · t1/2: 36,5 minutos · Transferência para os ovos |
| DON | · Absorção rápida (<1 h) e baixa biodisponibilidade (5-20%) | · Distribuição rápida e transitória · Distribui-se pela maioria dos principais tecidos, incluindo o cérebro, provocando inflamação | · Fase II (sulfatação): DON-3S no fígado · Intestino: DON-S1, -S2 e -S3 · Biotransformação (desepoxidação): DOM-1 e 3 | · Vias biliar e urinária: metabólitos do DON (biomarcadores) · t1/2: < 1 h |
| ZEA | · Rápida absorção (<1 h) no trato gastrointestinal · Biodisponibilidade: jovens < adultos (F ≈ 6-10%) | · No fígado, nos rins e no intestino, a ZEA é detectada até 1 h após a administração oral · Os metabólitos apresentam uma ampla distribuição (intestino delgado > fígado > rins e músculos). O α-ZEL e o β-ZEL são detectáveis até 12 horas | · Biotransformação catalisada pelas 3α- e 3β-hidroxiesteroide desidrogenases (HSDs) no plasma · Galinhas poedeiras e frangos: ↑ β-ZEL · Perus: ↑ α-ZEL · Atividade estrogênica: α-ZEL > β-ZEL, perus mais sensíveis | · Via biliar (ZEA e metabólitos) · t1/2: 0,3 h |
| OTA | · Absorção rápida (0,31-1,88 h; em frangos de engorda 1,43-4,63 h) · Difusão passiva na região proximal do jejuno após exposição através do estômago · Biodisponibilidade = 40% | · Elevada afinidade pelas proteínas plasmáticas (albumina) → meia-vida elevada · Distribuição por todos os tecidos, especialmente rim, fígado e músculo | · Microbiota intestinal: OTα · Hidrólise de OTα + conjugação com ácido glucurônico · Metabolismo oxidativo | · Vias urinárias · Fezes · Reabsorção nos túbulos renais (acumulação no tecido renal) · Eliminação rápida · t1/2: 3,3 h · Transferência para ovos |
| T-2 | · Rápida absorção no trato gastrointestinal · Frangos de engorda: 10% de absorção · T máx: 15-90 minutos | · Distribuição rápida e ampla · Fígado, rins e barreira cutânea | · Hidrólise: metabólito principal HT-2 · Hidroxilação · Desoxidação · Conjugação | · Eliminação rápida (>50% em 24 h) · Fezes |
| Fumonisinas | · Absorção rápida, mas baixa, limitada a 20 minutos · Biodisponibilidade < 4% · Galinhas poedeiras: F = 0,7% · Perus: F = 3% · Patos: F = 2% | · Distribuição tecidual rápida · Fígado, rins e músculo | · Biomarcador: Relação esfinganina/esfingosina (Sa/So) · Hidrólise (HFB1 e PFB1) · Acilação · Transaminação | · Eliminação rápida · Via biliar sem biotransformação · Fezes > urina · t1/2 < 4 h |
| ENN, BEA | · Baixa absorção em comparação com outras espécies · Biodisponibilidade de 5% e 11% (ENN B1 e ENN B, respectivamente) | · Elevada distribuição de ENN B1 em comparação com outras espécies · Volume aparente de distribuição (Vd) = 25 L/kg em frangos de corte | · Hidroxilação · Carboxilação | · Proteínas transportadoras ABC (P-gp, MRP 2, BCRP): lúmen intestinal |
Tabela 1. Toxicocinética das micotoxinas comuns e emergentes em aves.
Conclusão
O estudo dos processos envolvidos na toxicocinética é fundamental para compreender como as micotoxinas afetam as diferentes espécies utilizadas na produção animal. As micotoxinas são capazes de causar problemas graves de saúde nas aves, bem como perdas econômicas significativas para a indústria avícola em nível mundial. Por esta razão, é fundamental reconhecer a relevância dessas substâncias tóxicas e adotar estratégias eficazes para prevenir e mitigar seus efeitos sobre a saúde animal e o desempenho produtivo.
